NEJM 奥拉帕尼（Olaparib）治疗晚期前列腺癌取得重大突破

原标题：NEJM 奥拉帕尼（Olaparib）治疗晚期前列腺癌取得重大突破

奥拉帕尼/奥拉帕里布（Olaparib）是聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)酶的抑制剂,包括PARP1,PARP2和PARP3。Olaparib可以靶向前列腺癌中的跟腱，但其修复受损DNA的能力较弱。现在，这种药物可能被批准为前列腺癌的第一个基因靶向治疗方案。

近日知名期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）上发表了Olaparib这种药物的PROfound试验的最终结果，预示着这种药物今年在美国和欧洲的前列腺癌领域具有里程碑意义的批准。该研究由阿斯利康公司资助。

Olaparib作为单药治疗或基于铂化疗后，在体外可抑制选择肿瘤细胞株生长，在人类的小鼠异种移植人癌模型中可减低肿瘤生长。奥拉帕尼治疗后，在细胞株中和有BRCA 缺陷的小鼠肿瘤模型中会增加细胞毒性和抗肿瘤活性。体外研究已显示奥拉帕尼-诱导细胞毒性可能参与PARP酶活性的抑制作用和PARP-DNA复合物形成增加，导致细胞动态平衡破坏和细胞死亡。

前列腺癌是男性中第二常见的癌症，据估计，2018年全世界新诊断的前列腺癌患者有130万，且与显著的死亡率相关。前列腺癌的发展通常是由男性性激素（包括睾酮）推动的。大约10-20%的晚期前列腺癌患者将在五年内发展成CRPC，其中至少84%的男性在CRPC诊断时存在转移。在CRPC诊断时没有转移的男性中，33%可能在两年内发生转移。尽管mCRPC男性的治疗取得了进展，但5年生存率很低，延长生存期仍然是治疗这些男性的关键目标。

而PARP抑制剂通过捕获与DNA单链断裂相结合的PARP阻断DNA损伤修复机制，导致复制叉停滞、崩溃并产生DNA双链断裂，进而导致癌细胞死亡。

伦敦癌症研究所和皇家马斯登NHS基金会信托基金的团队与来自世界各地的同事（包括美国芝加哥西北大学）一起研究了387名患有晚期前列腺癌的男性，这些男性中有15位中的一位或多位发生了改变DNA修复基因。研究人员发现，在这类DNA修复基因有缺陷的男性中使用Olaparib，会大大延迟和抑制疾病的进展。

患有BRCA1、BRCA2或ATM基因有缺陷的前列腺癌患者从接受Olaparib获益最大——他们的疾病在恶化之前需要7.4个月，而接受enzalutamide和abiraterone的患者则只需要3.6个月。

其他12个预选的DNA修复基因中任何一个发生改变的男性，也都从接受Olaparib给药中受益。

总体而言，接受Olaparib治疗的有15个有缺陷的DNA修复基因的男性中，癌症恶化前的平均时间为5.8个月，而接受靶向激素治疗的平均时间为3.5个月。

癌症研究所（ICR）对Olaparib的这一治疗发现非常兴奋，并指出它已经改变了晚期前列腺癌男性的治疗方法。

接受Olaparib的男性中BRCA1、BRCA2或ATM基因有缺陷的男性的平均生存期平均为19个月，而接受abiraterone或enzalutamide的男性的整体生存期为15个月——尽管接受目标激素的男性中有80％以上当癌症进展并扩散时，治疗会改用Olaparib。同时研究人员指出，需要更长的随访来最终显示生存改善。

Olaparib最常见的不良反应是贫血和恶心，但Olaparib是一种耐受性良好的治疗方法，对患者的疗效比化疗好得多。

PROfound是第一个显示对前列腺癌患者进行基因组测试至关重要的试验。至关重要的是根据他们的遗传来识别不同的患者群体，并据此调整治疗方案。

研究人员表示，他们希望看到Olaparib可以在未来两年内，用于患有晚期前列腺癌和DNA修复基因有缺陷的患者的NHS中。

“下一步将是寻找将Olaparib与其他疗法结合以预防或克服耐药性的新方法。这种研究旨在针对癌症的适应和进化的致死能力。我们的先驱癌症药物发现中心将于今年晚些时候开放。”伦敦癌症研究所CEO保罗·沃克曼（Paul Workman）教授表示。

（1）在临床试验中最常见不良反应(≥20%)是贫血，恶心，疲乏(包括乏力)，呕吐，鼻咽炎/上呼吸道感染/流感，腹泻，关节痛/骨骼肌疼痛，味觉障碍，消化不良，头痛，食欲减退，便秘及口腔炎。

（2）最常见实验室异常(≥25%)是血红蛋白减低，红细胞均数体积升高，淋巴细胞减低，白细胞降低，绝对中性粒细胞计数减低，和血小板减低。

（1）骨髓增生异常综合征/急性髓性白血病：单药使用LYNPARZA的患者可发生MDS/AML，部分可致命。每月监测患者血液学毒性在正常水平，如确诊为MDS/AML则终止用药。

（2）肺炎：使用LYNPARZA发生肺炎的概率＜1%，部分可致死。如怀疑肺炎应中断治疗。确诊肺炎应终止治疗。

（3）胚胎-胎儿毒性：LYNPARZA可致胎儿危害。忠告有生育力女性对胎儿潜在危害和避免妊娠。